2018年03月15日 | 人工智能在乳腺癌领域五大应用

随着世界排名第一的棋手柯洁于2017年5月27日在中国乌镇围棋峰会上以0：3输给了谷歌开发的人工智能系统AlphaGo，人工智能（artificial intelligence）再次引起了人们的关注。人工智能是指由人工制造出来的系统所表现出来的智能。人工智能的研究是高度技术性和专业性的，各分支领域都非常深入且各不相通，因而涉及范围极广。在医学领域，人工智能也发挥了重要作用，尤其是在肿瘤诊断、抗癌药物研发等方面。而人工智能在乳腺癌的诊断和治疗等领域的应用情况如何？目前有哪些新的进展？作为乳腺外科医师，笔者对近年来人工智能在乳腺癌领域的应用情况做了一次分类整理。

一、人工智能与乳腺癌的影像诊断

乳腺X线摄影、超声、MＲI等影像技术已经成为乳腺癌检出、分期、疗效评估以及随访的重要手段。20世纪80年代，计算机辅助诊断（computer-aided diagnosis，CAD）技术随着计算机技术、数学算法和统计学的进步而在医学影像诊断方面有了快速发展。

CAD是指通过影像学、医学图像处理技术以及其他手段，对病变的特征进行量化分析处理并做出判断，辅助影像科医师发现并分析病灶，避免因临床医师经验及知识水平等主观因素的局限性带来的失误，从而提高诊断的准确率和效率CAD系统的工作流程大体上分为：数据预处理-图像分割-特征提取、选择和分类-识别-结果输出等几个过程。

根据算法功能和形式的类似性，机器学习一般包括支持向量机（support vectormachine，SVM）、模糊逻辑（fuzzy logic）、人工神经网络（artificialneural network，ANN）、K最近邻算法（K-nearest neighborsalgorithm）和随机森林（random forest）等不同类型的算法，各种算法具有不同的优势及局限性。

1998年，美国Ｒ2公司开发的ImageChecker乳腺CAD系统通过美国FDA批准上市，成为最早投入临床应用的CAD系统。乳腺CAD目前被广泛应用在X线摄影对乳腺癌的筛查上，相关研究主要集中在提高钙化灶和肿块检出的准确性方面，其中X线摄影对微钙化灶的检出率较高，而对肿块的检出率则会受到腺体密度的影响。

意大利学者Parmeggiani等开发出了用于改进识别乳腺X线摄影结果的人工神经网络专家系统（artificial neuralnetwork-expert system，ANN-ES），该系统能辅助放射科专家获得更高的乳腺癌确诊率。2016年，美国休斯敦卫理公会医院Stephen T.Wong和Jenny C.Chang团队开发自然语言处理（natural language processing，NLP）软件算法，该算法准确获得了543例乳腺癌患者乳腺X线摄影的关键特征，并与乳腺癌亚型进行了关联，其诊断速度是普通医师的30倍且准确率高达99%。

世界首台乳腺超声CAD设备B-CAD由加拿大Medipattern公司研制成功，并在2005年获得了FDA批准进入美国销售，其标准化的乳腺检查结果分级报告系统，增加了超声诊断的精确性，能辅助医师提高对乳腺癌的诊断率。Chabi等报道用于乳腺超声的CAD具有高度的敏感度，对于初级影像学医师提高对乳腺恶性肿瘤的诊断水平是有用的工具，但仍存在特异性较低的问题。近几年来，国内有高科技医疗器械公司也在涉足智能乳腺超声系统并开发出了相应产品，其应用价值尚待市场考验。

同样，CAD系统可以辅助乳腺MRI的视觉评估，并提供有用的附加信息。2003年，Comfirma公司推出了首款商用乳腺MRI-CAD软件CADstream，该软件是依据MRI增强扫描时，对病灶摄取对比剂的药代动力学参数进行分析，结合形态学参数，对病灶进行检出和定性，目前该软件仍广泛应用于MRI对乳腺癌的筛查。B ttcher等认为CAD系统对于MRI评估浸润性乳腺癌对新辅助化疗的反应具有高特异度（100%），但由于敏感度较低52.4%尚不能取代视觉成像评估。Song等发现，CAD系统对于MRI评估浸润性乳腺癌的多灶性具有明显优势，但对评估淋巴结的转移状态效果不佳。

二、人工智能与乳腺癌病理诊断

1、人工智能与乳腺癌淋巴结转移病理诊断

常规的乳腺癌病理诊断，是在组织经过固定、脱水、浸蜡、包埋等工序处理后，制成组织切片，染色后由病理医师通过阅片来分析病变特征，从而确定诊断结果。病理诊断也被称为诊断的“金标准”。乳腺癌前哨淋巴结的评估对于乳腺癌患者的TNM分期以及临床处理如是否进行腋窝淋巴结清扫等都具有极其重要的意义，而人工进行前哨淋巴结病理学检查较为费时费力，而且在转移灶很小的情况下，得出正确的诊断就更为困难。人工智能在乳腺癌淋巴结病理诊断中涉及的一般是最后的阅片环节。与前面提到的CAD辅助乳腺癌影像诊断类似，人工智能通过特定的算法，对病理图片进行智能处理，通过训练和对算法的优化，以实现开发出高精度、高效率的病理识别算法模型的目标。

2017年3月，来自谷歌大脑（Google Brain）、谷歌公司与Verily生命科学（Verily Life Science）的科学家们利用卷积神经网络（convolutional neural network）架构的人工智能技术，对130张病理切片进行乳腺癌淋巴结转移病灶检测。在正式测试前，科学家们预先提供了许多肿瘤组织与正常组织的病理切片，并将这些切片图像分割成了数万至数十万个128×128像素的小区域，供人工智能学习。同时，一名人类病理学家花了30h进行了同样的检测。结果人工智能达到了88.5%的准确率而病理学家的准确率仅有73.3%。

谷歌并非唯一一家致力于将人工智能技术应用于乳腺癌病理图像分析以提高诊断效率的科技公司。2016年6月，在国际生物医学影像研讨会上，来自贝斯以色列女执事医疗中心（BethIsrael Deaconess Medical Center，BIDMC）和哈佛医学院的研究小组开发研究出一种基于深度学习的人工智能技术，将病理学家的分析与人工智能自动计算诊断方法相结合后，对乳腺癌前哨淋巴结转移诊断的准确率提高到了99.5%。随后Andrew Beck博士成立了一个名为Path人工智能的诊断技术公司，旨在开发和应用人工智能技术，帮助病理学家更快、更准确地得出诊断。2017年3月荷兰跨国电子公司飞利浦（Philips）宣布与该公司合作。DeepCare是中国一家将人工智能和深度学习技术用于医疗影像的识别和筛查的科技公司。据文献报道，在2016年其开发的人工智能算法对乳腺癌淋巴结转移的病理切片诊断敏感度已高达92.5%。

2、人工智能技术与乳腺癌针吸细胞学（fine needleaspiration cytology，FNAC）病理诊断

FNAC是乳腺癌重要的早期诊断方式之一，人工智能技术在提高细针穿刺抽吸（fine needle aspiration，FNA的）诊断准确性方面亦能发挥作用。Fiuzy等报道在整合使用了进化算法（evolutionary algorithm，EA）、遗传算法（geneticalgorithm，GA）、精确分类系统（fuzzy C-means，FCM）以及ANN等人工智能技术的基础上开发出的新算法，对205例乳腺癌FNA检测样本实现了高达96.58%的诊断准确率。Subbaiah等在Neurointelligence软件的帮助下，建立了ANN模型，该模型准确识别出了用于检测的全部52例乳腺纤维腺瘤和60例乳腺浸润性导管癌的FNAC样本。

从上述结果来看，人工智能对于乳腺癌特别是淋巴结转移癌的病理诊断水平远胜人类，那是不是意味着在影像学及病理学方面，人工智能可以完全替代人类专家了呢？谷歌技术主管MartinStumpe指出，相比人类病理学家，人工智能仍缺少丰富的知识和经验，会出现假阳性的误判，而且不能像人类专家一样检测出如炎症等还没有训练过的异常分类。就目前而言为得到最佳的临床诊断效果、提高病理医师诊断的一致性，将这些人工智能技术作为病理学家的辅助工具，融入到其临床工作中去，可能是一个可行的方法。尽管“从实验室到临床”尚有距离，笔者认为这种两者结合的过程可能迅速得以实现。

三、人工智能辅助抗乳腺癌药物研发

创立于2008年的美国生物制药公司Berg Health开发出了一个人工智能平台，用于快速筛选包括胰腺癌、膀胱癌和脑癌等患者组织样本，分析相应的基因组信息和生物分子代谢途径的差距，以寻找潜在的药物靶点。这种以数据作为起点并利用数据生成一系列假定靶点及对应药物的方法，与常规药物研发包含大量试错过程的模式是恰好相反的，预计能够大幅度降低新药研发成本。2016年10月，美国国防部宣布征募该公司，拟通过分析来自8000例乳腺癌患者的1.36万个组织样本，建立具有数万亿个数据点的健康和病变组织模型，利用人工智能技术分析这些模型中分子特征的模式，以识别出未知的乳腺癌亚型，并开发出更有针对性的乳腺癌新药。

与前例不同，了解肿瘤产生耐药性的机制可能是研发新的抗肿瘤药物的另一种思路。2016年11月，IBM公司与麻省理工学院及哈佛大学布罗德研究所合作，发起了一项投资5000万美元、为期5年的癌症基因组计划，通过获取并分析约1万例癌症患者的肿瘤基因组数据，以帮助人类更好地理解癌症耐药的分子机制，预测哪些肿瘤可能会对哪些药物产生耐药性，旨在研发能克服耐药的新一代抗癌药物。

四、以超级人工智能计算平台为背景的医疗辅助工具

前面提到的IBM公司的Watson人工智能平台，融合了包括信息分析、自然语言处理和机器学习领域在内的大量技术创新，IBM将其技术潜力应用到商业，在医疗领域与纪念斯隆-凯特琳癌症中心联合开发推出了Watson肿瘤解决方案（Watson for Oncology，WFO）旨在帮助医师为患者提供更好的个性化肿瘤治疗方案。2016年12月9日在美国圣安东尼奥乳腺癌会议上，Somashekhar等报道采用双盲法对比WFO与印度Manipal医院的多学科诊疗团队对638例不同分期乳腺癌患者给出的治疗建议之后，发现WFO在标准推荐治疗和供参考2种意见上与印度肿瘤多学科专家团队的符合率达到73%，但在耗时方面，人类专家平均需要20min，而WFO从提取分析数据到给出治疗建议，平均仅耗时40s。IBM提供的资料显示，WFO可以在17s内，阅3469本医学专着，24.8万篇论文，69种治疗方案，61540次实验数据，10.6万份临床报告，并根据医师输入的患者指标信息，最终提出优选的个性化治疗方案。到目前为止WFO已汲取了包括NCCN发布的临床指南、300多种医学期刊、200多种教科书在内的海量医学信息。

目前，WFO在全球7个国家（中国、美国、韩国、泰国、新加坡、印度、荷兰）落地并服务了近万例患者。早在2016年8月，WFO就进入了中国医疗领域，IBM与中国北京、上海、广州、浙江、福建、云南等省市的21家医院达成了关于Watson肿瘤解决方案的合作意向目前一些医院已经开始了“Waston联合会诊中心”的试运行，为医师提供最新治疗动态、帮助医患选择最佳治疗方案并协助培养年轻医师，主要服务对象为乳腺癌和肺癌患者。

五、人工智能的其他应用

2012年，韩国学者报道了一种基于SVM的预测模型，用于预测韩国人群乳腺癌患者手术后5年内乳腺癌复发情况。2015年法国学者开发了一种基于模糊逻辑选择的方法，用人工智能筛选乳腺癌的基因特征，成功地运用于乳腺癌的病理学分级以判断患者的预后。美国生物传感器公司Cyrcadia Health开发出个性化可穿戴智能内衣iTbra，可通过检测乳腺组织中微小的温度变化，用机器学习算法和人工智能识别程序进行早期乳腺癌检查，目前该产品仍处于测试阶段。以上资讯是对当前全球范围内人工智能在乳腺癌相关各领域应用的大致梳理。笔者认为：

（1）从目前的临床应用来看，人工智能获得较好应用的是医学影像学和病理学领域，这2个领域的工作内容恰巧是乳腺癌诊断中重要的部分，相信在不久的将来，在这2个领域人工智能还会发挥更加强大的作用。

（2）人工智能辅助临床医师为患者提供诊疗方案，对于提高医师的诊断准确率和效率、提高医院竞争力可能有一定的积极作用，但临床医疗行为具有极其鲜明的人文特质，人工智能无法替代医师对患者进行交流与安慰，尊重患者隐私以及对患者隐私的保护也是一个潜在的问题。而且，对于人工智能诊疗费用的定价、人工智能与患者医疗保险的关系、医疗数据如何依法依规地开放、人工智能出现医疗纠纷时应承担的法律责任等基本问题，都尚待官方指导意见出台。

（3）目前人工智能尚处于“弱人工智能”阶段。笔者认为，距离全面融入临床医师日常工作、全球范围大规模使用、切实缩小不同地区间医疗水平差距等目标尚有很长的路要走。尽管如此，医学从来都是技术驱动型的领域，未来技术的发展定会沿着人工智能辅助-小部分取代-大部分取代-“颠覆”或者说“解放”医师的路线前行。正如现在AlphaGo可以完胜人类所有围棋高手一样，可以大胆设想，在“强人工智能”阶段，兼具（诊疗）全方位、全自动、全学科于一体的医疗机器人也会全方位超过普通医师。就像电影《普罗米修斯》中，那一台能自动给患者进行剖腹手术的全自动手术机器人，一定会被发明出来，只是时间问题。

（4）当前，人工智能产业在医学领域正迎来爆发式增长，而中国在人工智能领域仍处于起步阶段，医学领域的原创性关键技术创新较少。中国政府对于人工智能的发展高度关注。国务院总理李克强2017年所做《政府工作报告》中首次提及了“人工智能”，强调要加快中国人工智能技术的研发和转化。基于中国海量的患者群体国内的人工智能技术和资本应积极投入医学领域，造福中国的患者和医师。对乳腺外科医师而言，突然出现超级计算机医师来拯救乳腺癌患者虽然是不太可能的，但笔者相信一定会有越来越多的乳腺癌患者和医师能够间接或直接从人工智能的巨大进步中获益。