2018年07月20日 | 纳米机器人，移植进身体，让细胞“指哪打哪”

未来学家雷·库兹韦尔又要乐了。

这个被比尔·盖茨认为是对未来预测最准确的人，几年前曾这样说道：“在显微镜下，我看到自己的白血球包围一个病原体，然后摧毁它，但是太慢了，整个过程需要一小时。我相信在未来，纳米机器人可以移植进身体，几秒钟完成同样的工作。”

近日，《科学·机器人学》杂志刊登香港城市大学科学家研发出的一种微型机器人，能够在磁力的控制下，将细胞运输到指定位置。库兹韦尔口中的身体内的机器人有了“眉目”。虽然它还没有自主意识，是受外界物理力的控制运作的，但凭着能够在生物体内让细胞“指哪打哪”“打哪停哪”的功力，已经让预言向现实迈出了一大步。

细胞“随波逐流”的命运或被改写

“回输”是细胞治疗需要仰仗的主要手段之一。将细胞注射回人体，犹如将一艘艘小船放回航道，而人体内是一个密织交错的“航道网”，如果没有有效的、执行力强的“导航”设备，只能“随波逐流”。无法到达指定位置的细胞治疗，功效将被大大稀释，甚至不起作用。

科学家曾试过多种方法。“可利用化学力、生物力、物理力的作用实现细胞的定点投放。”国家“千人计划”特聘专家杨光华说，例如，已获临床应用的CAR-T细胞疗法，是利用生物中抗原抗体反应产生的力。通过对T细胞（免疫细胞的一种）进行修饰，在其上安装能通过抗原抗体反应识别肿瘤的“CAR”，一旦肿瘤细胞表面的蛋白被CAR识别，就被“锚定”在目标肿瘤细胞上，发挥作用。

磁控下的微型机器人则是利用物理力实现对细胞的控制。香港城市大学研究团队在载体表面覆盖镍，使得微弱的磁力可以为进入血管“航道”的细胞“小船”掌舵导航甚至锚定。“例如用细胞修复软组织，要让细胞到需要修复的地方扎根、生长，之前将细胞悬液注射进人体内之后，细胞未必能停留在人们期望的位置，一直存在难以定位的困难。如果该技术真正临床，将解决这一问题。”杨光华说。

细胞载体除了能定位，还需要解决装载量的问题。为了尽可能多地运送目标细胞，论文显示，研究团队利用模拟不同形状“细胞载体”在不同血管中的运动后，确定使用球状的构型并伸出“触角”，可以承载下更多细胞。

“该研究给了细胞治疗领域一个全新的设计思路和探索方向。”杨光华认为，微型机器人如同运送救援队的卡车，要能“进得去、到得准、出得来”。为了验证这3点，研究团队分别在多个黏稠度的培养液、透明的斑马鱼胚胎中以及小鼠中实验，证明制造出的微型机器人可以航行、抵达目的地并使所携带细胞在指定地点生效。

要能“进得去、到得准、出得来”

如果说人体内是另一个“阿凡达世界”，那科学家从未停止尝试对这个世界实施精准影响，每一个设计都精妙绝伦。无论是靶向治疗还是精准治疗，未来的医学都在努力向着对病灶的精确打击或者修复进发，他们目前所掌握的“异世界”控制手段包括基因、蛋白甚至化合物等自带“靶点”匹配特性的物质，以及超声波、磁、光、力等外场控制的作用力。

“纳米枪技术是将两类结合起来，完成对肿瘤部位的定点‘狙杀’。”作为细胞治疗和基因治疗的产业推动者，杨光华提到的“纳米枪”在一个多月前完成了对一名老年肺癌患者的首例临床试验治疗。纳米枪的“子弹”设计精巧，同样要完成“进得去、到得准、下得来”这3大任务。

为此，“子弹”由3部分组成，包括硝基咪唑、纳米材料制成的药物递送载体以及放射性同位素铼188。

外力的轰击帮助“子弹”空降在肿瘤发生点周围，药物中的硝基咪唑由于能主动扩散透过还原能力强的肿瘤乏氧细胞脂膜，因此能精准定位，在锚定目标后，由聚赖氨酸树形分子制作而成的纳米载体将“狙杀目标”固定，让肿瘤细胞不断地摄取铼188和硝基咪唑。纳米枪技术，已经获得国际PCT全球授权，并被法国癌症中心命为癌症治疗最具革命性专利技术。

另一个让人叫绝的设计来自中科院国家纳米科学中心。科学家们用DNA折纸技术创造了一个“自动炸弹”，只在肿瘤周边爆炸。

显示，随着DNA纳米技术的发展，DNA可用作折叠构型。由一个扁平的矩形DNA折纸板搭载四个凝血酶分子构成的“炸弹”，未爆炸前被卷成空心管，将凝血酶分子包裹在管内，并由只能识别肿瘤血管内皮细胞上高表达核仁素的固定链DNA片段捆绑，只在到达肿瘤周边时，固定链由于结合了核仁素而展开，“炸弹”也随即引爆，爆出凝血酶分子，在为肿瘤组织供血的血管中形成巨大血栓，杀死肿瘤。

此外，通过光敏剂与光“里应外合”的光动力治疗仪，利用光源激发光敏剂产生大量的单态氧并同时释放出荧光，杀死在体内作恶的细胞，正在不断完善和临床应用中。而利用超声将负载免疫相关基因或抗原的微泡递送到肿瘤细胞或免疫细胞中，将提高肿瘤免疫治疗的疗效。

用于临床，还需解决金属毒性等挑战

“微型机器人有它独有的优势，无需特异性结合位点，是一种‘通用’的细胞运载技术。”杨光华表示，它拥有很大的潜力，但要到临床应用还需进一步探索解决机器人移除和镍钛毒性的问题。

据来自解放军总医院的一篇题为《镍及镍钛合金的致癌机制》的论文显示，大量的动物实验证明，包括给动物吸入、气管内滴入、各种部位注入镍的化合物等手段，均成功诱发出恶性肿瘤。虽然机制并不清晰，但证据表明和自由基产生有关。

此次3D打印成型的微型机器人，为了增加磁性和生物相容性，在其表面覆盖了镍和钛。论文显示尽管钛镍合金有较强的耐腐蚀和耐磨损性，然而，腐蚀会不同程度存在，其结果是增加了镍的析出，长期存在势必致癌。

“将其用于临床治疗，还有很长的路要走，尤其在安全性评价方面，还需要进一步研究和验证。”杨光华表示，“进得去、出得来”是能够避免对机体产生损害的一种方法。例如，纳米枪“子弹”中的载体物质使用了可自行降解的纳米材质以解决这一问题。

此外，为了证明在血管中的操控是可行的，研究团队还用微流控芯片模拟出了较为复杂的血管结构，证明微型机器人能在这样的系统中定向运输细胞。然而真正的人体内环境与模拟环境差异有多大，还不得而知。在一次香山科学会议上，有院士表示，在人体血液流动时可能存在未被探明的等现象。微型机器人在“演习”中的表现是否能与“实战”中一致，还有待进一步。在体内真实的环境中，微型机器人或许要面临超乎想象的严峻挑战。

“控制微型机器人运动的磁力是很微弱的，而人体内血压却是巨大的，因此，要精准、有效运作机器人才能使其达成医用的严苛标准，这是一个挑战。”杨光华表示，临床应用要求效果稳定、安全性高，要“达标”可能需要进行涉及到流体运动模型等交叉学科的深入研究。