大有可为的生物芯片

2020-08-10

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随着生活水平的提高，人们对于健康的意识也越来越强。事实上，集成电路在生物医药领域也扮演着重要角色，且随着新的生物技术的普及，集成电路在这些新生物医疗技术中的地位也会越来越高，生物芯片也将成为半导体中的一个重要细分市场。目前，在每年的顶级半导体会议ISSCC中，生物芯片相关的议程已经能到2-3个，已经接近或超过一些传统的方向（例如射频电路和模拟放大器电路设计）的议程数量，可见半导体芯片行业对于生物芯片的重视程度。

什么是生物芯片

生物芯片是一个非常大的概念。从广义上来说，生物芯片可以指任何检测生物信号的芯片，例如目前已经在许多可穿戴设备上得到应用的心率检测等。广义的生物芯片事实上目前已经得到了许多应用，本文则将更多地关注狭义的生物芯片。狭义的生物芯片是指芯片直接参与生物化学反应并读取相关信号的芯片。这一点可以说是生物芯片和传统半导体芯片的区别——传统芯片主要是做数据读取和处理，而生物芯片则需要参与化学反应获取信号。由于生物芯片的这一特点，其使用的半导体器件也会和传统半导体芯片有所不同，而这也是生物芯片最有趣的地方。

生物芯片的应用领域将会是传统半导体芯片没有涉足的地方。首先，快速化学指标检测将是一个重要的应用领域。随着现代人对于健康重视程度的提升，对于各种生化指标的持续监测需求量也在快速提升，使用传统实验室方法去做化学分析的速度很难跟上人群的需求，而生物芯片可以大大降低这些指标检测的难度并提升检测速度。举例来说，这次新冠疫情对于病毒检测的需求就大大超出了传统实验室的能力，而英国初创公司DNANudge推出的基于生物芯片的解决方案可以把精确检测新冠病毒时间降低到90分钟，能解决新冠检测吞吐量的燃眉之急，并因此获得了英国政府超过一亿英镑的订单。其次，可穿戴设备上的持续生化信号检测也将满足人们对于慢病管理等领域的需求。例如，使用生物芯片检测泪液内的血糖指数可以帮助糖尿病患者更好地管理血糖，同时生物芯片也可以通过检测汗液中的尿酸水平来帮助痛风患者。

生物芯片的技术细分

一个完整的生物芯片至少要能完成生化反应和信号传感，并且把相关信号能通过某种方法传输到外界。

传感器可以说是生物芯片的核心技术，它决定了生物芯片能参与什么样的生化反应，能检测什么样的信号，这就直接决定了生物芯片能应用的领域。生物芯片的传感部分使用的器件会和传统的CMOS有所不同，例如之前我们提到的DNANudge的生物芯片的核心技术就是ISFET（Ion-Sensitive Field-Effect Transistor，对离子敏感场效应管），ISFET可以通过检测溶液中的离子浓度来实时测定pH酸碱度。而pH值在许多生化反应中都是一个非常重要的信号，通过检测pH值可以测定生化反应的过程。举例来说，在PCR反应中，根据pH值可以检测样本中是否含有某种病毒的特定基因链段，从而使用ISFET就可以做生物芯片来检测病毒基因片段。DNANudge推出的生物芯片产品可以检测新冠以及多种流感病毒，从而大大加大病原体检测的吞吐量。

ISFET结构图

除了ISFET之外，石墨烯和碳纳米管也是使用在生物芯片中的热门器件。例如，石墨烯可以制作柔性传感器并监控汗液内的特定化学物质浓度，从而实现无侵入式生化指标持续监控，为慢病患者的健康管理带来福音。石墨烯和碳纳米管作为下一代半导体材料和器件的代表，其作为传感器也拥有许多优良的特性，而生物芯片中石墨烯和碳纳米管的广泛应用势必将大大增加这些下一代材料和器件的落地速度。

石墨烯制作的柔性汗液生物传感器

数据传输也是生物芯片中的重要部分。为了实现长期可佩戴检测，生物芯片中的数据传输部分需要功耗非常低，以避免电池成为限制生物芯片的瓶颈。这些数据传输技术有多种可能的技术路径，例如可以通过被动数据传输（即生物芯片根据传感结果调整天线的反射阻抗，这样手机等主设备可以根据反射信号的幅度和相位来判断生物芯片的信号，从而避免生物芯片主动发送数据带来的能量消耗），或者通过事件触发式数据传输（即仅仅在生物信号超过某个阈值范围时才会触发数据传输，这样在绝大多数数据正常时不会有数据传输，从而节省能量），或者从环境中获取能量（例如从佩戴者运动的机械振动中获取能量，或者从佩戴者汗液中提取化学能）等。这类低功耗数据传输电路也将成为生物芯片的重要技术门槛。

生物芯片未来预期

随着大健康概念深入人心，生物芯片无论是在可穿戴设备还是在医院的检测设备上都会得到大量应用。我们对长期非常看好生物芯片的前景，但是在中短期内生物芯片也有一些瓶颈需要克服。

生物芯片发展需要克服的第一个瓶颈就是新的半导体器件的量产问题。目前来看，ISFET已经能实现小规模量产，但是石墨烯、碳纳米管等在生物芯片研究中常常出现的下一代半导体器件和材料落地尚需时日，如何在传感器功能和半导体器件/材料量产成熟度之间做取舍将是决定生物芯片何时能落地的重要课题。

第二个瓶颈是如何把生物芯片的技术环节全部打通。如前文所讨论的，生物芯片在芯片领域就包括了传感器和低功耗数据传输两大环节，而在芯片之外，更是涉及许多生物医药相关的重要环节，因此如何能把这些都打通也是生物芯片能真正得到应用的重要门槛。

中国的生物芯片总体来看还处于起步阶段。我们认为，中国在生物芯片的研究领域，例如生物传感器，以及用于生物芯片的低功耗传输电路设计部分都处于全球前列。例如，中国的碳纳米管技术研究处于全球前列，北大关于碳纳米管量产的论文在不久之前登上了全球顶级期刊；在低功耗数据传输方面，清华、复旦和电子科大等也都有漂亮的研究工作。然而，目前这些领域还处于各自为政的状态，如果想要在国内将生物芯片真正落地来提高人民群众的健康水准，还需要一些能将临床研究、生物传感器和低功耗电路能统一起来的项目，这样才能真正打通生物芯片落地的各个环节。此外，目前中国尚缺乏这类针对新兴工艺的半导体代工厂支持，如果中国能参考美国的SkyWater模式由政府牵头做一家能为需要新型半导体传感器的产学研转化做工艺开发和中小规模代工的代工厂，我们相信将会为生物芯片在中国的发展带来巨大的支持。

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